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大きくなったがんを消失させる抗体ミメティクスの制癌剤結合薬の製造方法を開発 ――マウス実験で乳がんの消失に成功――

【本学研究者情報】

〇大学院薬学研究科医薬製造化学分野
教授 徳山英利
研究者ウェブサイト

【発表のポイント】

  • がんの薬剤耐性細胞に対してよく効くデュオカルマイシンを使用したAMDC新規薬物送達システムの製造手法を開発しました。
  • このAMDCは細胞内への内在化活性の強いHER2という標的分子に結合するVHH抗体を用いて、薬剤単独よりも30倍、がん特異性が高いことが分かりました。
  • ヒト乳がんを移植したマウスで、他の臓器に病理的変化が見られず、腫瘍を消失させる投与条件を発見しました。臨床試験に向けた開発の加速化が期待されます。

【概要】

 東京大学アイソトープ総合センター 杉山 暁 助教、同大学大学院薬学系研究科 金井 求 教授、山次 健三 助教(現:千葉大学大学院薬学研究院 教授)、巽 俊文 日本学術振興会 特別研究員PD、東北大学大学院薬学研究科 坂田 樹理 助教、徳山 英利 教授らの研究チームはVHH抗体(注1)を使用したAMDC(注2)(抗体ミメティクス(注3)結合薬)で、がん細胞へ制癌剤デュオカルマイシン(注4)を送達し細胞を殺傷する新しい手法を考案?確立しました。

 これまでのAMDCは細胞表面にとどまり、細胞内への内在化(注5)活性が低かったため、結合する薬剤は光増感剤(注6)やラジオアイソトープ(注7)を使用していました。今回は、内在化活性の強いVHH抗体を用いて、制癌活性の強いデュオカルマイシン結合薬での治療効果を証明できました。特に、ヒト乳がんを移植したマウスで、他の臓器に病理的変化が見られず、腫瘍を消失させる投与条件を発見しました。?

 研究チームは、HER2分子を認識するVHH抗体と強い制癌活性を持つデュオカルマイシンを用いた AMDC の分子デザインを考案し、合成に成功しました。この結果得られたAMDCをマウスに投与したところ、腫瘍を消失させることが可能であることを確認しました。デュオカルマイシンは強い制癌活性を持っています。そのため、単独では高い副作用があり薬としての開発は中止されました。本研究結果は、副作用を抑えつつ効果を高めることに成功しました。現リード化合物(抗HER2 VHH-CupidPsyche-デュオカルマイシン)を人体に使用するための安全性の確認を迅速に進め、臨床試験に向けた開発の加速化が期待されます。

混ぜるだけで薬剤を結合でき、狙ったがん細胞内に薬剤を運び治療する抗体ミメティクスの制癌剤結合薬

【用語解説】

注1 VHH抗体:
Variable domain of Heavy chain of Heavy chain antibodyを意味する。アルパカなどラクダ科動物の血清中から見いだされた特殊な抗体(重鎖抗体)の可変領域を利用した低分子量の天然のシングルドメイン抗体のこと。

注2 AMDC:
Antibody Mimetics Drug Conjugate の略である。Affibodydesigned protein (VHH抗体を含める)抗体ミメティクスを融合したCupidPsycheを組み合わせた複合体の総称。

注3 抗体ミメティクス:
抗体とは異なる構造を持つが、抗体のようにタンパク質と結合する機能を持つタンパク質のこと。

注4 デュオカルマイシン:
1988年にストレプトマイセス属の微生物から初めて単離された天然物の一群であり、強力な抗腫瘍作用が見出されている。

注5 内在化:
細胞表面抗原に抗体が結合した際に、抗原抗体複合体が細胞内に取り込まれる現象を指す。

注6 光増感剤:
Photosensitizer (Ax-SiPc)690 nm の光を吸収し一重項酸素を発生する薬剤。Cupid-Psycheシステムでも使用でき、光照射によりがん細胞を殺傷できる。関連するプレスリリース①、②を参照。

注7 ラジオアイソトープ:
放射性同位元素。放出される放射線でがんの診断?治療に利用される。

詳細(プレスリリース本文)PDF

問い合わせ先

(研究に関すること)
東北大学大学院薬学研究科医薬製造化学分野
教授 徳山 英利(とくやま ひでとし)
TEL:022-795-6887
E-mail:hidetoshi.tokuyama.d4*tohoku.ac.jp(*を@に置き換えてください)

(報道に関すること)
東北大学大学院薬学研究科?薬学部
総務係
TEL:022-795-6801
E-mail:ph-som*grp.tohoku.ac.jp(*を@に置き換えてください)

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